Kress atuou pela primeira vez aos 3 anos de idade, em 1995. Após fazer inúmeros comerciais recebeu a oportunidade como dublador em 1998 para um personagem no filme Babe: Pig in the City (Babe: um Porquinho na Cidade) aos 6 anos de idade. Após dublar o filme, Kress decidiu voltar a vida normal, e estudou normalmente durante cinco anos, após o período de pausa ele voltou a atuar curtas-metragens e dublar. Em 2004, aos 11 anos de idade, Kress foi escalado no papel principal de "O Imperador". O papel motivou seu interesse em atuar, e ao final de sua 5ª série, ele pediu que seus pais se ele poderia ser educado em casa para que ele pudesse voltar a atuar e dublar. Em 2005, Kress fez sua primeira aparição na televisão desde que voltou a atuar em uma comédia de Jimmy Kimmel Live!. Em 2005, ele foi convidado para dublar personagens adicionais no filme Chicken Little (O Galinho Chicken Little). Em 2006, Kress foi convidado para dublar o personagem, Eizan Kaburagi, em um desenho animado da Nickelodeon, Shuriken School. A série durou até agosto de 2006.

Após as dublagens de Shuriken School, Kress iniciou 2007 fazendo a participação especial na série The Suite Life on Deck, da Disney Channel, ao lado de Cole Sprouse e Dylan Sprouse. Ainda em 2007, Nathan realizou um curta-metragem chamada Bag, para o qual ele ganhou um Jury Honorable Mention Award no 168 Hour Film Festival. Em meados de 2007, Kress foi convidado para fazer uma partipação em outra série famosa, Drake e Josh da Nickelodeon. Após a participação na série, Nathan Kress chamou a atenção do criador de Drake e Josh, Dan Schneider. Fazendo com que ele fosse convidado para uma nova série de Dan, mas desta vez para o elenco principal, e essa série seria, iCarly.

Em Julho de 2007, iniciaram as gravações de iCarly, Nathan seria Freddie Benson, seus colegas de trabalho são: Miranda Cosgrove (Carly Shay), Jennette McCurdy (Sam Puckett), Jerry Trainor (Spencer Shay) e Noah Munck (Gibby Gibson). No dia 8 de Outubro de 2007, estreava na Nickelodeon, iCarly, sendo a série favorita do canal, se tornou uma explosão de sucesso, sendo a série hit do canal.

Em 2008, Kress estrelou no filme para televisão da Nickelodeon: Gym Teacher: The Movie. No filme, Nathan é um estudante que se transfere para uma escola nova e conhece seu ambicioso professor de ginástica, Dave Stewie (Christopher Meloni). Após filmar o filme naquele mesmo ano, ele filmou o primeiro filme oficial de iCarly, iCarly: iGo to Japan.

iCarly foi um chute para longe na carreira de Kress. Ele, Miranda Cosgrove e Jennette McCurdy, foram reconhecidos mundialmente pela série. Ao longo de 2009, Kress continuou a desempenhar o papel de Freddie em iCarly, mas ficou incapaz de assumir outros projetos devido à decisão da Nickelodeon para filmar ambas as 2ª e 3ª temporada do programa, sem o habitual intervalo entre as temporadas, a fim de compensar o tempo perdido durante 2008.

Em 2010, Kress apareceu em um papel dramático como estrela convidada, na popular série de televisão CSI: Crime Scene Investigation. Onde seu personagem é um adolescente com planos gananciosos.

Em Março de 2010, Kress disse ao Fanfala.com de seu papel em CSI: Crime Scene Investigation."Foi uma grande oportunidade de tentar algo diferente, eu tinha feito cenas de dramas alguns anos atrás, mas devido ao iCarly fiquei na comédia."

Ainda em 2010, Nathan Kress retornou em papéis cômicos como o "Príncipe Gabriel" na série de comédia True Jackson, VP (da Nickelodeon), ao lado de Keke Palmer. E como dublador novamente na série animada, da Nickelodeon, The Penguins of Madagascar.

A partir de 2011, Kress continua com o papel de Freddie Benson na 4ª temporada de iCarly, e em Janeiro de 2011, Miranda Cosgrove disse que estava ansiosa para voltar a Los Angeles, para começar a filmar a quinta temporada do show.

Em Março de 2011, Nathan Kress novamente com sua amiga, Miranda Cosgrove iniciaram uma campanha contra o bullying e o cyberbullying em escolas públicas e privadas dos Estados Unidos. Esta campanha é original da Nickelodeon, este mesmo tipo de projeto já teve grande sucesso com outras estrelas teen, um exemplo disso é a atriz e cantora: Demi Lovato.

Recentemente, com o fim de iCarly, está trabalhando em seu novo filme (Black Sky) na cidade de Detroit, Michigan. O filme contra a história de um grupo de estudantes depois de um tornado devastar a cidade. As gravações se iniciaram em julho, e o lançamento do filme está previsto para 2013.